尽管对三女儿玛利亚的反常行为有些疑惑，但斐迪南二世和卡斯蒂利亚王国议会商议了之后，还是同意了把三公主玛利亚嫁给葡萄牙国王曼努埃尔一世当继室的事情。
因为，曼努埃尔一世若是另娶了别国的公主为继室，那么，才6岁的伊莎贝拉公主的独子米格尔，很可能被后母害死。与其这样，还不如把玛利亚公主嫁过去当续弦。妹妹当继母，总不会害米格尔王子吧？
但他们都想错了，事实上，在知道自己能够取代姐姐成为葡萄牙王后之后，玛利亚公主已经对姐姐的独子米格尔王子动了杀心。当然，前提是她自己能剩下男孩先。如果自己不能剩下男孩，却害死米格尔，那就不划算了。毕竟，继母害死前妻的孩子，做父亲的不可能一点不清楚。要是自己没能生下男孩，就害死米格尔，让葡萄牙王室绝嗣，没准曼努埃尔一世会杀了她的。
而且，玛利亚公主也是个有头脑的人。她认为，在下手前，必须表现出自己“慈爱”的一面，把米格尔王子照顾得无微不至……直到自己的儿子出生，作为绊脚石的米格尔，就可以搬开了……
事实上，原本历史上玛利亚公主对米格尔下手很早虽然他是1500年10月嫁入葡萄牙的。而米格尔王子是8月份完蛋的，但是，自从伊莎贝拉公主于1498年去世后，玛利亚公主早就是葡萄牙王国的准王后了，双方早就开始做了相关准备。之所以婚礼推迟到1500年10月份，是因为两国的敌视和纠纷。主要是印度利益问题，两国闹得很不愉快。所以，婚礼才被推迟了。
但实际上，玛利亚公主早就被当做是葡萄牙的准王后了，而且，把手已经伸进了葡萄牙王宫。她收买了从前姐姐陪嫁的宫女，让她们在自己的婚礼开始前让年幼的米格尔王子“被早夭”。这样，等王子死后自己嫁过去，就没人怀疑是自己干的了……
所以，玛利亚公主可不是什么善茬。而且，在看到自己二姐胡安妮的儿子查理五世即将继承神罗和西班牙两个大帝国后，立即想方设法，把自己的女儿伊莎贝拉嫁过去，成了帝国皇后。
事实上，查理五世的这个婚姻吃了大亏。哈布斯堡家族奥地利本家们，原本是打算让查理五世娶波西米亚王国的公主安妮的。因为，马克西米利安一世在同弗拉迪斯拉斯二世争夺匈牙利的时候，曾经有过约定——一旦波西米亚王国绝嗣，那么，波西米亚王国和匈牙利王国，包括波西米亚王国控制下的西里西亚地区和摩拉维亚地区，都会由哈布斯堡家族继承。
为了实现吞并波西米亚王国、匈牙利王国、西里西亚和摩拉维亚的梦想，哈布斯堡家族奥地利本家们，是支持查理五世和波西米亚的安妮的婚姻的。虽然弗拉迪斯拉斯二世有一个独子拉约什，但他身体不好。奥地利的哈布斯堡家族成员们，就盼着拉约什二世早死或者绝嗣呢。那样，哈布斯堡家族的领地，就可以扩张到波西米亚王国、匈牙利王国、西里西亚和摩拉维亚这些邻近的地区了。
只是，因为西班牙王室这边的压力，查理五世娶了玛利亚公主的女儿伊莎贝拉公主。然后，查理五世的弟弟斐迪南，娶了波西米亚的安妮……
这就为后来神罗和西班牙帝国的联合体的解散埋下了祸根——拉约什二世的确死了，波西米亚王国、匈牙利王国、西里西亚公国和摩拉维亚公国也的确全归了哈布斯堡家族。但是，却是归了斐迪南，而不是查理五世……
这样问题就来了，查理五世想让自己的儿子腓力二世同时继承神罗帝国和西班牙帝国。可是，在继承了波西米亚王国、匈牙利王国、西里西亚公国和摩拉维亚公国之后，查理五世的弟弟斐迪南底气大增，打算争夺神圣罗马帝国皇位。
而且，因为害怕查理五世的儿子腓力二世同时拥有神罗和西班牙的情况下，像他爹那样压制德意志诸侯国。所以，七大选帝侯选择了斐迪南作为神罗的皇帝和德意志国王。即使查理五世愿意让出德意志国王的实权，只让腓力二世拥有皇帝头衔，七大选帝侯也没肯答应。就这样，曾经把法国打出翔来，并俘虏了法国国王的神罗和西班牙的联合体，就因为一桩选择错误的婚姻，而不得不解散了……
如果不是玛利亚公主运作之下，把女儿送去当皇后，而是听从奥地利的哈布斯堡家族本家的建议，让查理五世娶波西米亚的安妮的话，那么，神罗和西班牙的强强联合将继续存在，德意志也能够得到实际上的统一。毕竟，西班牙在美洲的金银收益，那可不是说着玩的。
在神罗和西班牙的联合解散后，神罗的哈布斯堡家族处境艰难，而西班牙哈布斯堡家族则继续称雄称霸，直到“八十年战争”和“三十年战争”都失败后，才开始衰落。由此可见，一个国家的强大与否，不但和军队的战斗力有关，和财力也是有相当大的关系的。
当初，西班牙有钱，但人口不足，兵源有限。而德意志地区虽然穷，可兵源充足。而且，德意志人有尚武的传统，战斗力不俗。二者强强联合的结果就是——查理五世把法国打出了翔，逼迫法国和异教徒的土耳其结盟，以分散神罗的注意力。